2025-03
在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程中，藥物研發(fā)一直是一項充滿挑戰(zhàn)的艱巨任務(wù)。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)模式依賴研發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)以及大量的試錯實(shí)驗(yàn)，不僅耗費(fèi)大量的時間和資金，而且成功率相對較低。隨著人工智能（AI）技術(shù)的蓬勃發(fā)展，藥物研發(fā)領(lǐng)域正迎來前所未有的變革與機(jī)遇。AI 在藥物研發(fā)中所扮演的角色、發(fā)揮的作用，以及面臨的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展趨勢。AI 作為一項前沿技術(shù)，涵蓋了圖像識別、自然語言處理、計算機(jī)視覺等多個領(lǐng)域。由于大型語言模型的出現(xiàn)，更是為藥物研發(fā)注入了新的活力，它們憑借強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理和分析能力，在藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)都展現(xiàn)出了巨大潛力，尤其是深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用，使得自動化的新結(jié)構(gòu)識別成為可能，為藥物研發(fā)帶來了創(chuàng)新的設(shè)計思路。在深度學(xué)習(xí)驅(qū)動的從頭設(shè)計中，常用化學(xué)語言或模型，為了引導(dǎo)設(shè)計朝著目標(biāo)特征發(fā)展，通常會引入基于與已知活性分子相似性、預(yù)測生物活性等指標(biāo)的評分函數(shù)，并結(jié)合強(qiáng)化學(xué)習(xí)進(jìn)行迭代優(yōu)化。
AI 在藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，在藥物研發(fā)中的應(yīng)用高度依賴高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但目前諸多數(shù)據(jù)問題，如獲取數(shù)據(jù)成本高昂，隱私法規(guī)的限制以及數(shù)據(jù)共享的不足，使得高質(zhì)量數(shù)據(jù)難以收集。此外，現(xiàn)有數(shù)據(jù)常常存在信息缺失、錯誤和偏見等問題，藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不一致性以及為節(jié)省成本導(dǎo)致的數(shù)據(jù)不完整，都降低了 AI 模型的可靠性，而且，數(shù)據(jù)中“無效”數(shù)據(jù)（如不成功的實(shí)驗(yàn)結(jié)果）的代表性不足，形成矛盾數(shù)據(jù)源，阻礙了對藥物全面理解，產(chǎn)生AI幻覺與邏輯陷阱。
技術(shù)與資源瓶頸：算法和計算能力受限，許多用于藥物研發(fā)的 AI 算法最初是為其他領(lǐng)域設(shè)計，可能并不完全適用于藥物研發(fā)的復(fù)雜場景。AI 方法對計算資源的高要求也成為了限制其應(yīng)用的障礙，特別是對于小型研究團(tuán)隊來說，計算資源的不足可能導(dǎo)致無法開展相關(guān)研究。與云服務(wù)提供商合作以及開發(fā)更高效的算法，是解決這些技術(shù)和資源瓶頸的有效途徑。
一、人工智能在藥物研發(fā)的未來方向
1.?? 突破數(shù)據(jù)困境：創(chuàng)新數(shù)據(jù)策略
解決數(shù)據(jù)稀缺問題是未來 AI 藥物研發(fā)的首要任務(wù)?？梢酝ㄟ^制定新的策略來加強(qiáng)數(shù)據(jù)共享，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和規(guī)范性。開發(fā)新的 AI 算法，多模態(tài)預(yù)訓(xùn)練模型整合文本和化學(xué)信息，在零樣本學(xué)習(xí)場景中具有巨大潛力，有助于更充分地利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)資源。
2.?? 多模態(tài)融合：挖掘數(shù)據(jù)深度價值
目前的藥物研發(fā)方法往往側(cè)重于單一數(shù)據(jù)類型，忽略不同系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互關(guān)系需整合多模態(tài)數(shù)據(jù)，建立有效的多模態(tài)融合方法，能夠從多樣化的數(shù)據(jù)來源和格式中提取有價值的信息，推動藥物研發(fā)的發(fā)展。隨著大數(shù)據(jù)和 GPU 計算技術(shù)的發(fā)展，AI 可以處理包括文本、圖像和視頻在內(nèi)的多種數(shù)據(jù)形式?；诮M學(xué)數(shù)據(jù)的新興模型，如深度學(xué)習(xí)藥物分類模型，在預(yù)測藥物療效、識別作用機(jī)制和評估毒性方面展現(xiàn)出良好的前景，凸顯了多模態(tài) AI 在藥物研發(fā)中的巨大潛力。
3.?? 融入物理定律：提升模型可靠性
當(dāng)前許多 AI 模型純粹基于數(shù)據(jù)驅(qū)動，由于高質(zhì)量數(shù)據(jù)的相對匱乏，限制了其在藥物研發(fā)中的有效性。藥物研發(fā)遵循物理定律，將物理定律融入現(xiàn)有的數(shù)據(jù)驅(qū)動 AI 算法中，是未來的重要研究方向。這不僅可以減少模型對數(shù)據(jù)的依賴，還能提高模型的準(zhǔn)確性和通用性，使 AI 模型在藥物研發(fā)中更加可靠和有效。
4.?? 確保合規(guī)與可解釋性：構(gòu)建信任基礎(chǔ)
尤其是大型語言模型，可以通過分析大量文檔并跟蹤最新法規(guī)要求，確保藥物研發(fā)過程符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，提高研發(fā)效率，降低合規(guī)風(fēng)險，避免藥物審批延誤。開發(fā)既準(zhǔn)確又具有可解釋性的 AI 模型至關(guān)重要，這有助于在藥物開發(fā)者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生和患者之間建立信任，加速藥物研發(fā)進(jìn)程。
5.?? 醫(yī)療建模與模擬：引領(lǐng)變革
在未來，AI 在醫(yī)療建模和模擬領(lǐng)域?qū)l(fā)揮變革性作用。先進(jìn)的 AI 模型能夠創(chuàng)建更詳細(xì)的虛擬人體模擬，幫助研究人員深入理解疾病機(jī)制、藥物作用和個體生物學(xué)差異。通過模擬不同的場景，AI 可以優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計和執(zhí)行，選擇最佳的篩選標(biāo)準(zhǔn)，加速患者招募，提高試驗(yàn)的代表性，提升整體質(zhì)量。
隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，擁抱科技智能技術(shù)進(jìn)步就顯得至關(guān)重要，只有這樣才有助于解決藥物開發(fā)過程中長期存在的挑戰(zhàn)，并探索新的解決方案，提高藥物的有效性和可及性。
二、人工智能藥物設(shè)計
21世紀(jì)初，人工智能技術(shù)的發(fā)展推動人工智能藥物設(shè)計。AI具有超高通量和流程化的特點(diǎn)，能夠從大規(guī)模高質(zhì)量標(biāo)注數(shù)據(jù)中挖掘藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計的規(guī)律，因此大規(guī)模高質(zhì)量標(biāo)注數(shù)據(jù)的依賴成為瓶頸?？茖W(xué)的聚焦于提出高質(zhì)量的問題和任務(wù)描述，充分發(fā)揮人類的智創(chuàng)造、經(jīng)驗(yàn)和直覺。而智能體則通過高通量的文獻(xiàn)閱讀、海量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析、算法迭代與任務(wù)執(zhí)行，成為最得力的助手。
根據(jù)架構(gòu)圖譜，最底層是“知識”，上面是大模型和工具，再往上就是智能體，通過調(diào)用大模型能力，完成立項決策、臨床前藥物發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、臨床試驗(yàn)以及其他企業(yè)私有任務(wù)的部署。
口服藥用制劑因具有給藥方便、易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，約84％的暢銷藥品均是口服制劑，占全球所有藥物制劑市場份額的90％左右?？诜苿┰O(shè)計需要考慮的關(guān)鍵問題包括克服生物大分子藥物的胃腸道物理屏障和生化屏障，提高水溶性差、滲透性差藥物的口服吸收等。通過合適的制劑策略、優(yōu)化制劑處方，可有效促進(jìn)藥物吸收，從而提高藥物口服生物利用度。
盡管幾十年來藥劑學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步，但是藥物處方設(shè)計仍然依賴于傳統(tǒng)的試錯試驗(yàn)，需要經(jīng)過處方前研究、處方篩選、制劑工藝放大和體內(nèi)外研究等過程，費(fèi)時、費(fèi)力、成本高且結(jié)果難以預(yù)測。此外，通過傳統(tǒng)試錯試驗(yàn)很難得到最優(yōu)處方。因此，需開發(fā)一種高效、系統(tǒng)的處方設(shè)計和工藝優(yōu)化方法。
人工智能已被用于藥物研發(fā)的多個階段，例如藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、活性藥物成分的開發(fā)、先導(dǎo)化合物的合成和篩選、毒理學(xué)研究、制劑設(shè)計和臨床研究。近10 年來，全球AI 輔助藥物研發(fā)就已開始應(yīng)用于輔助藥物制劑的開發(fā)?？赏ㄟ^人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN) 成功預(yù)測了藥物的釋放參數(shù)、溶出度和半衰期。相較于傳統(tǒng)的響應(yīng)面法，ANN 分析能更精確地預(yù)測一系列驗(yàn)證試驗(yàn)的響應(yīng)值。因此AI 在藥物制劑上的應(yīng)用更是“遍地開花”，包括預(yù)測制劑輔料對原料藥溶解度的影響、確定蛋白質(zhì)的化學(xué)和膠體穩(wěn)定性、預(yù)測制劑的物理穩(wěn)定性和載藥率，以及預(yù)測藥物從微粒和納米粒中釋放的速率等。在這些應(yīng)用中，基于AI的高通量篩選實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)試驗(yàn)無法完成的工作量，彰顯了AI 輔助藥物制劑研發(fā)的重要意義。
隨著深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural?network，DNN)、集成學(xué)習(xí)、遷移學(xué)習(xí)等越來越多前沿算法的涌現(xiàn)，藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中采用更高效、更系統(tǒng)的方法，輔助藥物口服制劑開發(fā)的原理與方法，調(diào)節(jié)藥物釋放速率，提高藥物的口服生物利用度，并通過處方工藝優(yōu)化，提高制劑穩(wěn)定性，保證制劑質(zhì)量。
人工智能在制藥行業(yè)廣泛使用的六種藥物制劑系統(tǒng)最全面的數(shù)據(jù)集，包括環(huán)糊精制劑、固體分散體、磷脂復(fù)合物、納米晶體、自乳化和脂質(zhì)體系統(tǒng)。然后，通過對不同 AI 算法和分子表示的系統(tǒng)研究和比較，對 6 個系統(tǒng)的 16 個重要特性進(jìn)行智能預(yù)測和評估。最后，建立并驗(yàn)證高效的預(yù)測平臺，只需輸入藥物和輔料的基本信息即可進(jìn)行配方設(shè)計。傳統(tǒng)的試錯法藥物研究，包括輔料相容性篩選，非常耗時，并且過度依賴研究人員的經(jīng)驗(yàn)。作為制劑開發(fā)的關(guān)鍵早期階段，藥物-輔料相容性研究不應(yīng)作為試錯試驗(yàn)進(jìn)行。根據(jù)藥物QbD原理，在進(jìn)行詳細(xì)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計之前，需要全面了解藥物成分的理化性質(zhì)，并進(jìn)行相互作用風(fēng)險評估。
例1：在藥物-輔料相容性評價中，藥物劑型由藥理活性成分和添加的賦形劑組成，以協(xié)助配制和制造藥品，以便更安全、更有效地給患者給藥。理想情況下，藥用輔料應(yīng)該是無活性的，這意味著它們不應(yīng)對活性成分的穩(wěn)定性或治療效果產(chǎn)生任何影響。然而，越來越多的研究表明，一些輔料只是“所謂的無活性” 一些輔料通過影響藥物的吸收、分布、代謝或排泄過程 （ADME）來影響藥物療效，除了對藥物治療效果的影響外，藥物輔料配伍不相容更常見的情況是通過化學(xué)或物理相互作用對藥物穩(wěn)定性的影響。據(jù)我們所知，一系列出版物報道了藥物與輔料之間不相容的情況。一些綜述文章還總結(jié)和分析了藥物輔料不相容性問題。
輔料影響藥物穩(wěn)定性的常見方式是改變制劑的水或微環(huán)境pH值，充當(dāng)廣義酸堿催化劑，或直接與藥物反應(yīng)。賦形劑中的雜質(zhì)可以與藥物反應(yīng)或充當(dāng)催化劑。輔料還可以通過離子交換、氫鍵相互作用、多晶性轉(zhuǎn)化、共晶或固溶體的形成來改變藥物的物理和化學(xué)形態(tài)，這也會影響藥物的穩(wěn)定性。輔料與藥物的接觸是直接而持久的，藥物-輔料不相容的機(jī)制多種多樣。因此，藥物-輔料相容性研究對于確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制至關(guān)重要，這表明應(yīng)該更加重視相容性研究。
例2:溶解度/生物利用度較低給處方開發(fā)帶來了很多挑戰(zhàn)，據(jù)稱，70% 至 90%的新化學(xué)實(shí)體（NEC）存在溶解度問題，如果某處方不能有效提高溶解度和生物利用度，且患者的接受度較低，那么該處方無法充分發(fā)揮出治療潛力。因此，對于藥物開發(fā)，最大的挑戰(zhàn)是要妥善處理這幾個方面，開發(fā)處方不僅要優(yōu)化藥物遞送，還要滿足確?；颊忒熜Я己盟璧亩嘀貥?biāo)準(zhǔn)。
目前開發(fā)處方所使用的方法通常速度較慢，不利于藥物處方的快速開發(fā)和優(yōu)化，而這些處方又對克服溶解度問題至關(guān)重要。事實(shí)上，通常情況下對于生物利用度低的原料藥來說，其溶解度較低，藥物的有效性也會受到影響，這就導(dǎo)致從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的一系列連鎖反應(yīng)；分子特性、賦形劑和制劑特性的因素，這些因素決定原料藥的溶解度和生物利用度。出于以上原因，確定最有效的藥物和賦形劑組合是一個復(fù)雜且耗費(fèi)資源的過程，需要進(jìn)行嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)收集和分析工作。
在處方開發(fā)中使用人工智能，不僅能預(yù)測最有效的增溶技術(shù)和賦形劑組合，還能更好的了解分子的復(fù)雜性，提高處方開發(fā)的準(zhǔn)確性。這些新技術(shù)能夠在整個藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和深刻的洞察，能夠更合理、高效地分析、縮短開發(fā)進(jìn)度并節(jié)約資源。特別是對于溶解度較低的原料藥，使用此技術(shù)有助于選擇更先進(jìn)的增溶技術(shù)和性能更好的賦形劑，同時提高工藝流程的效率和可持續(xù)性。
在文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)挖掘方面，借助 DeepSeek 的自然語言處理技術(shù)，快速檢索和分析海量的文獻(xiàn)資料、化合物數(shù)據(jù)、靶點(diǎn)數(shù)據(jù)、專利數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、藥品審評審批數(shù)據(jù)、市場銷售數(shù)據(jù)等，及時了解行業(yè)最新動態(tài)。
隨著DeepSeek等先進(jìn)AI技術(shù)的廣泛應(yīng)用，各企業(yè)正積極探索，大步邁入AI新藥研發(fā)的新時代，為全球醫(yī)藥創(chuàng)新注入強(qiáng)大動力。
而最有代表性的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所作為我國主要的創(chuàng)新藥物研究機(jī)構(gòu)，率先在這場AI新藥研發(fā)變革中發(fā)力，在其精心打造的藥物所人工智能藥物研發(fā)平臺上，成功完成了DeepSeek-R1模型的本地部署與上線工作。自2025年2月11日起，平臺便開啟了DeepSeek部署的內(nèi)測工作，研究團(tuán)隊對模型的各項性能和參數(shù)進(jìn)行了細(xì)致入微的測試與調(diào)整。經(jīng)內(nèi)測，于2月17日正式推出包含 80億參數(shù)和320億參數(shù)的雙版本大模型。憑借更強(qiáng)的推理能力，適用于藥物研發(fā)中的復(fù)雜問題和難點(diǎn)任務(wù)的深度解析。此外，模型支持動態(tài)調(diào)整上下文長度、批處理大小等參數(shù)，確保在有限資源下實(shí)現(xiàn)最優(yōu)性能。
據(jù)悉，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所為抓住人工智能時代給科研工作帶來的新機(jī)遇，早在2020年，藥物所便開始搭建計算平臺，藥物所精準(zhǔn)對接科研人員在藥物設(shè)計計算領(lǐng)域的實(shí)際需求，于2024年初步搭建完成人工智能藥物研發(fā)平臺。平臺部署有藥物所自主研發(fā)的基于深度生成模型和自動機(jī)器學(xué)習(xí)的小分子藥物設(shè)計軟件、基于人工智能深度學(xué)習(xí)框架建立的化合物碳譜結(jié)構(gòu)解析系統(tǒng)、大分子三維結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件、基于深度學(xué)習(xí)虛擬篩選軟件、量化計算軟件和分子動力學(xué)軟件等，服務(wù)范圍涵蓋全新藥物分子設(shè)計、化合物圖譜解析、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、機(jī)器學(xué)習(xí)、高通量虛擬篩選、量子化學(xué)計算和生物大分子動力學(xué)模擬等關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域。
通過接入DeepSeek-R1模型，平臺的能力得到了顯著提升，將加速從基礎(chǔ)研究到新藥轉(zhuǎn)化的全鏈條創(chuàng)新進(jìn)程。該模型的可定制化特性適用于藥物研發(fā)中涉及長周期、多變量的復(fù)雜任務(wù)，為突破“卡脖子”技術(shù)難題提供了新的工具和解決方案。多技術(shù)融合（如AI+機(jī)器人自動化）和政策支持（《衛(wèi)生健康行業(yè)人工智能應(yīng)用場景參考指引》），其應(yīng)用將進(jìn)一步深化，推動制藥行業(yè)從“試錯時代”邁向“預(yù)測科學(xué)”的新紀(jì)元。
當(dāng)然，帶著科技的光環(huán)，Deepseek并不是萬能的。在實(shí)際操作中，AI輸出的結(jié)果需要專業(yè)人員進(jìn)行評估和驗(yàn)證，才能確保藥物的安全性和有效性。此外，技術(shù)升級也需要與時俱進(jìn)，避免被行業(yè)的發(fā)展所淘汰。
三、總結(jié)展望
人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展為藥物研發(fā)帶來了諸多機(jī)遇，在靶點(diǎn)識別、藥物設(shè)計、臨床試驗(yàn)等各個環(huán)節(jié)都展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢，極大地提高了藥物研發(fā)的效率和成功率，降低了研發(fā)成本。然而，我們也必須清醒地認(rèn)識到，在藥物研發(fā)中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，如數(shù)據(jù)質(zhì)量、模型可解釋性、技術(shù)適配性等問題。但隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，這些問題有望逐步得到解決。
未來，人工智能與藥物研發(fā)的融合將更加深入，我們有理由相信，在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮更為重要的作用，加速新藥的研發(fā)進(jìn)程，為人類健康事業(yè)帶來更多的福祉。讓我們共同期待其賦能藥物研發(fā)的美好未來，展示如何在醫(yī)藥研發(fā)中降本增效，見證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的更多奇跡。
盡管其技術(shù)在藥物開發(fā)中取得了顯著進(jìn)展，但并非萬能。其優(yōu)勢在于處理大數(shù)據(jù)和輔助快速決策，以補(bǔ)充人類功能并增強(qiáng)人類能力，而不是完全取代人類智慧，且要想在每天都在迅速變化的科技浪潮中立于不敗之地，需要不斷更新知識，采用更先進(jìn)的技術(shù)。AI設(shè)計的藥物和預(yù)測的特性仍需通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，人類的輸入對于確定AI研究的方向至關(guān)重要。隨著AI能力的不斷提升和大型模型的開源，我們可以對AI在加速藥物開發(fā)和改善人類健康方面的潛力持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。
總而言之，人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用展現(xiàn)出巨大的潛力和前景。雖然前路依然荊棘密布，通過深化研究與實(shí)踐，力求在這場技術(shù)革新中更好展現(xiàn)科技資源帶來的技術(shù)迭代，更是對人類生命科學(xué)認(rèn)知范式的根本性突破。
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四、參考資料
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[4] Exploring Computational Pharmaceutics -AI and Modeling in Pharma 4.0（探索計算藥劑學(xué)-制藥 4.0 中的AI和建模），約翰威立（John Wiley & Sons, Inc）出版
