近年來，隨著生物醫(yī)藥高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)研究的深入，緩釋、控釋藥物制劑日益增多。早在上世紀(jì)70年代初，國外就已經(jīng)開始了對緩控釋制劑的開發(fā)研究，至今已經(jīng)有50年的歷史，由于其具有給藥次數(shù)少，峰谷血藥濃度波動小，胃腸道刺激輕，療效持久、安全等優(yōu)點越來越受到臨床的重視，目前已成為一個研究熱點^[1]。本文主要從劑型分類方面對緩控釋制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

1.緩控釋制劑的概念

口服緩控釋制劑有緩釋和控釋之分，緩釋制劑指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物以維持有效血藥濃度，從而達(dá)到長效作用的一類制劑，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑較少一半或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑；控釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，從而使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍的制劑，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑^[2]。

2.緩控釋制劑的優(yōu)點

緩控釋藥物是指到達(dá)體內(nèi)后以一定的速度緩慢釋放的藥物，這樣不但能達(dá)到平穩(wěn)的血藥濃度，避免血藥濃度波動較大而帶來的不良反應(yīng)，而且還能減少給藥的次數(shù)，增加患者服藥的依從性^[3]。相比于普通制劑，緩控釋制劑具有明顯的優(yōu)勢，具體如下：

2.1降低給藥頻率，使用方便。

一般對于半衰期較短的藥物，患者需要頻繁服藥才能達(dá)到或維持在有效血藥濃度范圍內(nèi)，而緩控釋制劑通常比普通制劑載藥量大，可減少服藥次數(shù)，大大提高了患者的服藥順從性。尤其對于需要長期服藥的心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病患者特別適用。

2.2臨床用藥更加安全。

普通制劑在一天內(nèi)需要多次給藥，導(dǎo)致患者的血藥濃度會產(chǎn)生較明顯的峰谷波動現(xiàn)象，當(dāng)血藥濃度處于波峰時，易產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其對于治療窗較窄的藥物，甚至出現(xiàn)中毒情況，而緩控釋制劑因釋藥緩慢平穩(wěn)，可有效減少或避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，從而使發(fā)生不良藥物反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度得以降低，臨床用藥更為安全^[4]。

2.3增強藥物的有效性。

相對普通制劑，緩控釋制劑釋藥緩慢且能長時間維持在有效治療濃度，在吸收部位也可較長時間停留，因此能使藥物較為完全地被吸收，顯著提高藥物療效^[5]。

3.緩控釋制劑常見的劑型分類

根據(jù)釋藥機制和聚合物材料，可將口服緩控釋制劑大致分為骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、滲透泵型緩控釋制劑及胃滯留制劑等。

3.1骨架型緩控釋制劑

骨架型緩控釋制劑系指藥物與一種或多種惰性骨架材料混合通過壓制或融合而成的制劑，采用藥物溶解、骨架溶蝕和藥物經(jīng)孔道擴散的方式釋藥，最為常見的是骨架緩釋片，根據(jù)所用骨架材料的不同又可分為親水凝膠骨架緩控釋片、蠟質(zhì)骨架緩控釋片、不溶性骨架緩控釋片和混合型骨架緩控釋片^[6]。常用的骨架材料有不溶性材料乙基纖維素（EC）、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯，溶蝕性材料蜂蠟、合成蠟、硬脂酸丁酯，親水凝膠性材料羥丙甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素、卡波姆等。大量研究表明，骨架材料的種類、含量、孔率及制劑手段等對緩控釋制劑的釋藥性能有很大影響。Oun R等^[7]以順鉑為主藥、明膠和聚乙烯醇（PVA）為輔料，制備水凝膠性緩控釋藥物制劑，并考察了PVA的用量對制劑、膨脹和釋藥速率的影響。試驗結(jié)果表明，含有高劑量PVA的制劑膨脹和釋藥速率低于含低劑量PVA的制劑。

3.2膜控型緩控釋制劑

膜控型緩控釋制劑是采用包衣技術(shù)，選用不同功能的緩控釋材料作為包衣材料，在普通片劑、顆粒等表面進(jìn)行包衣，通過包衣膜調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放。釋藥時，外層包衣膜逐漸溶蝕，產(chǎn)生一個時滯，通過改變包衣膜的材料和增質(zhì)量比可以達(dá)到定時釋藥的效果。大量研究表明，時滯時間與制劑的包衣材料、厚度及包衣層的水穿透系數(shù)有關(guān)。鄭琴等^[8]用大川芎方為模型藥物，研究在制備過程中各項因素對脈沖片釋放度的影響，已確定了最佳處方工藝，并考察了其體外釋藥特性。結(jié)果表明，HPMC與EC-聚乙二醇6000（PEG6000）包衣增質(zhì)量比為4∶3、EC-PEG6000為5∶1時，藥物在5~6h時滯時間內(nèi)的累積釋放量低于10％，5h~6h后出現(xiàn)突釋，累積釋放量高于80％。該脈沖片能在晚上服藥，于次日凌晨達(dá)到最佳有效血藥濃度。

3.3滲透泵型緩控釋制劑

利用滲透泵原理和激光技術(shù)所制成的為滲透泵控釋制劑，該制劑可以以勻速且零動力學(xué)的方式進(jìn)行藥物的釋放。該種釋放方式不會受到腸胃的運動及人體內(nèi)pH等介質(zhì)改變的影響，能有效穩(wěn)定藥物與血漿間的濃度比較，有效減少藥物的服用頻率及減少藥物對腸胃產(chǎn)生副作用，提高患者服藥的安全性，并使得患者服藥更為有效。滲透泵緩控釋制劑利用滲透壓差作為釋放動力，具有零級釋藥特征，目前以滲透泵片最為常見，由片芯和外包衣膜組成?？诜B透泵緩控釋制劑后，介質(zhì)滲透包衣膜后使?jié)B透劑和藥物溶解，在膜內(nèi)外形成足夠的壓力差，在此作用下，藥物便可通過釋藥小孔釋放出來^[9]。滲透泵型控釋制劑也分為多種結(jié)構(gòu)類型，分為單室滲透泵及多室滲透泵，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展又進(jìn)一步衍生出了微孔型滲透泵及膠囊型滲透泵。

3.3.1單室及多室滲透泵控釋制劑

單室滲透泵片片芯包含藥物和促滲透劑，外包一層控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開一個釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，形成藥物的飽和溶液或混懸液，加之高滲透輔料溶解，使膜內(nèi)外存在大的滲透壓差,將藥液以恒定速率壓出釋藥孔^[10]。其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯藥物溶盡。Gao等^［11］發(fā)現(xiàn)，半透膜厚度、孔率、片芯處方及釋藥小孔直徑影響滲透片釋藥速率，釋藥小孔直徑小，釋藥緩慢，反之則快。

雙室滲透泵片藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上面的室內(nèi)含有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，，下面為鹽類或膨脹劑，片外再包半透膜,在靠片劑上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子滲透進(jìn)入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上層藥液頂出小孔。此技術(shù)適合于制備水溶性大或難溶于水或有配伍禁忌的藥物。Li等^［12］將阿克他利制備成雙層滲透片，克服普通片半衰期短、血漿濃度波動大等缺點，經(jīng)比格犬體內(nèi)釋藥實驗發(fā)現(xiàn)阿克他利雙層滲透片在前10h可實現(xiàn)藥物恒速釋放，且藥物半衰期達(dá)普通片的2倍。

3.3.2微孔型滲透泵控釋制劑

微孔控釋滲透泵制劑（controlled‐porosity osmotic pump preparations）作為新型口服滲透泵傳遞系統(tǒng)（oral osmotic pump delivery system，OODS）應(yīng)運而生。服藥后，首先水溶性致孔劑于體內(nèi)溶解，在滲透壓作用下，藥物通過膜上微孔持續(xù)釋放，避免局部藥物濃度過高或由單一釋藥孔堵塞引發(fā)藥物突釋。因此，該劑型安全性更高，且生產(chǎn)工藝簡單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)^［13］。

4-氨基吡啶（4-aminopyridine）可有效改善多發(fā)性硬化癥患者認(rèn)知過程，如提高注意力、執(zhí)行功能、圖形練習(xí)和視覺空間技能。Bahari 等^［14］用球磨機將納米級親水成孔劑（蔗糖或甘露醇）懸浮在高分子溶液中，包衣于含高水溶性藥物 4-氨基吡啶片芯外層。通過掃描電子顯微鏡觀察到藥物通過膜上許多納米孔釋放，有效避免突釋作用，解決傳統(tǒng)滲透泵存在的成膜劑、成孔劑無法同時由一種單一溶劑溶解的問題，有望成為一種新型可控孔隙度滲透泵制備工藝。張穎等^［15］在片芯中加入高分子阻滯劑，用半透性控釋衣膜和普通薄膜衣膜包衣，制備氟伐他汀鈉微孔滲透泵控釋片。該制劑在24h內(nèi)可保持恒速釋藥，血藥濃度平穩(wěn)，毒副作用小，且制備工藝簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3.3.3膠囊型滲透泵控釋制劑

膠囊型滲透泵較滲透泵片劑制備簡便，無需壓片、包衣，此類制劑藥物選擇靈活，而且膠囊的囊殼和內(nèi)容物可單獨制備，提高生產(chǎn)效率，利于工業(yè)化生產(chǎn)^［16］。Sun等^［17］研制出新型鹽酸青藤堿腸定位滲透泵膠囊，通過優(yōu)化半透膜、填充劑、滲透劑等制劑配方因素，發(fā)現(xiàn)藥物可完全釋放，符合零級動力學(xué)特征。與市售普通鹽酸青藤堿藥物制劑相比，新型腸定位滲透泵膠囊可控制鹽酸青藤堿釋放，有效維持血藥濃度，延長半衰期。因而，將腸定位和滲透泵系統(tǒng)相結(jié)合的新型控制系統(tǒng)可成為有效避免胃部刺激的給藥途徑。王章姐等^［18］研究制備柚皮素自微乳不對稱膜滲透泵膠囊，利用球晶技術(shù)進(jìn)行自微乳固化研究，優(yōu)化不對稱膜滲透泵膠囊殼的最佳制備工藝。該研究為提高難溶性藥物生物利用度提供參考價值，解決難溶性藥物制成滲透泵制劑釋藥不完全性問題，且工藝簡單，使得自微乳滲透泵控釋膠囊在緩控釋領(lǐng)域擁有廣泛應(yīng)用前景。

3.4胃滯留型緩控釋制劑

胃滯留緩控釋制劑利用流體動力學(xué)平衡原理或選用生物粘附性材料，使藥物能長時間漂浮或粘附于胃中，且不會被胃排空速率所影響，能將藥效成分按照預(yù)期速率有效釋放，從而有利于藥物被完全吸收，以達(dá)到緩控釋和治療疾病的目的^[19,20]，在釋放完畢后還可將胃中殘留制劑有效排出^[21]。施之琪等^[22]采用干粉直接壓片方法制備積雪草總苷胃漂浮片，通過單因素試驗及混料設(shè)計試驗確定了胃漂浮片的最優(yōu)處方參數(shù)，其起漂時間為（3.2±0.2）min，持漂時間＞12h，體外釋放符合零級動力模型。該制劑可增加積雪草酸在胃部的滯留時間，從而提高對胃潰瘍的治療效果。

4.緩控釋制劑常見的制備技術(shù)

4.1包衣技術(shù)

制劑包衣技術(shù)是基于藥物和劑型設(shè)計的特點，選用不同的成膜材料及輔料，在特定的包衣設(shè)備上按照一定的工藝流程，使制劑表面形成一層或數(shù)層功能性或非功能性包衣膜。包衣技術(shù)一般應(yīng)用于固態(tài)藥物制劑，通過對其進(jìn)行包衣可以增加藥物制劑穩(wěn)定性，掩味并減少刺激，改善外觀以便識別，控制藥物釋放部位，控制藥物擴散和釋放速度等。對于固體緩控釋制劑來說，為了能達(dá)到預(yù)期的治療效果，往往需要定位、定時、定速釋放藥物，而制劑包衣技術(shù)恰好能通過選用不同功能的成膜材料、調(diào)整包衣處方的物料配比和包衣工藝參數(shù)實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，故在緩控釋制劑的制備過程中應(yīng)用較為廣泛。

4.2納米技術(shù)

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，不同的新興技術(shù)不斷地被應(yīng)用到藥物制劑研究中，其中納米技術(shù)已為緩控釋制劑研究提供了新的研究思路和方向。通過納米技術(shù)制備成納米制劑，可提高藥物穩(wěn)定性、減少胃腸道刺激性、降低藥物毒副作用、提高生物利用度、起到緩釋效果、實現(xiàn)靶向遞送藥物等^[23]。納米緩控釋制劑由于自身獨特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，能通過組織細(xì)胞間隙、毛細(xì)血管、血腦屏障被吸收，最大程度地發(fā)揮藥物療效，與普通制劑相比，達(dá)到微量、高效、穩(wěn)定、靶向的目標(biāo)^[20]。

4.3固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)指藥物以多種狀態(tài)（如分子、微晶、膠體或無定型等）均勻分散與固態(tài)載體中的一項制劑技術(shù)，在難溶性藥物增溶和緩控釋制劑研究方面應(yīng)用廣泛，但該技術(shù)制備的緩控釋制劑的老化現(xiàn)象仍存在，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用^[24]。

4.4熱熔擠出技術(shù)

熱熔擠出（HEM）技術(shù)又稱熔融擠出技術(shù)，系指將藥物與增塑劑或聚合物等輔料與熔融態(tài)下混合，以一定的壓力、速度、形狀擠出成型藥物產(chǎn)品的技術(shù)^[25]。該技術(shù)作為一種藥物制劑新技術(shù)，具有較好的藥物分散效果，避免有機試劑的使用，縮短生產(chǎn)加工步驟，有靶向性和緩釋效果，擠出物含量均勻，工藝重現(xiàn)性高等優(yōu)點，在緩控釋制備方面，除具有以上優(yōu)點，還能滿足制備劑型多樣的需求^[26]。鑒于此，該技術(shù)在制藥領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

5.小結(jié)

緩控釋制劑作為繼第一代普通制劑后的第二、三代制劑，憑借獨特的優(yōu)勢在國內(nèi)外制藥領(lǐng)域和臨床應(yīng)用中占據(jù)較為重要的一席之地。但是緩釋、控釋制劑與理想的要求還有一段距離，還有待于技術(shù)人員進(jìn)一步努力努力，如^[27]：①載體材料的選擇，以獲得合適的釋藥速度和良好的緩釋功能。②對于毒性大的物，要考慮提高載體的載藥量，減少在循環(huán)中的降解，減少對正常組織的毒副作用。③探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)規(guī)律等。隨著現(xiàn)代科技的快速發(fā)展，各學(xué)科之間的交叉聯(lián)系，互輔互成，新技術(shù)、新材料、新工藝和新設(shè)備等的不斷涌現(xiàn)和更新，相信會更加有利于緩控釋制劑領(lǐng)域的發(fā)展與完善，緩控釋制劑的應(yīng)用前景將會越來越廣闊。

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