2025-02
在藥物研發(fā)中，晶型的選擇至關(guān)重要。例如，亞穩(wěn)定型晶型由于其較好的溶解度和生物利用度，常被作為研發(fā)的首選目標。同時，研發(fā)過程中需要通過合適的溶劑和工藝條件篩選出理想的晶型，并確保其在制劑工藝和儲存過程中保持穩(wěn)定。藥物晶型的研究對于提高藥物的療效、穩(wěn)定性和安全性具有重要意義，是藥物研發(fā)和生產(chǎn)中不可或缺的一部分
1、藥物多晶型的基本概念
定義
藥物的多晶型（drug polymorphism）是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)
固體物質(zhì)是由分子堆積而成。由于分子堆積方式不同，在固體物質(zhì)中包含有晶態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（又稱晶體）和非晶態(tài)物質(zhì)狀態(tài)（又稱無定型態(tài)、玻璃體）。晶態(tài)物質(zhì)中分子間堆積呈有序性、對稱性與周期性；非晶態(tài)物質(zhì)中分子間堆積呈無序性。
通常，難溶性藥物易存在多晶型現(xiàn)象。
多晶型案例
兩種晶型的達格列凈丙二醇一水合物，在進行粉末X射線衍射法（PXRD）時，不同晶型的達格列凈特征峰位置有所不同。
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晶型對藥物理化性質(zhì)的影響
中國藥典2020版-9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導原則
當固體藥物存在多晶型現(xiàn)象，且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質(zhì)量可產(chǎn)生影響時，應對原料藥物、固體制劑、半固體制劑、混懸劑等中的藥用晶型物質(zhì)狀態(tài)進行定性或定量控制。藥品的藥用晶型應選擇優(yōu)勢晶型，并保持制劑中晶型狀態(tài)為優(yōu)勢晶型，以保證藥品的有效性、安全性與質(zhì)量可控。
優(yōu)勢晶型系指當藥物存在有多種晶型狀態(tài)時，晶型物質(zhì)狀態(tài)的臨床療效佳、安全、穩(wěn)定性高等，且適合藥品開發(fā)的晶型。
晶型影響藥品的質(zhì)量
?溶出速度：粒子表面積、藥物結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小影響溶出速度。
?溶解度：與物質(zhì)自由能有關(guān)。
?生物利用度：亞穩(wěn)定態(tài)晶型生物利用度較高。
?穩(wěn)定性：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)型。
晶型檢測的重要性
2、常用晶型檢測方法
X射線粉末衍射法（X-ray Powder Diffraction, XRPD）
????? 檢測原理：通過X射線照射樣品，分析晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的衍射圖譜，不同晶型因分子排列差異呈現(xiàn)獨特的峰位、峰強及峰形。
????? 設(shè)備儀器：X射線衍射儀（如布魯克D8系列）。
????? 檢測方法：
???? 定性分析：比對樣品與標準晶型的衍射圖譜，要求峰位誤差在±0.2°內(nèi)，峰強相對誤差≤5%。
???? 定量分析：利用特征峰面積或峰高比例計算晶型含量，需建立標準曲線。
????? 標準依據(jù)：中國藥典指導原則及ICH Q6A要求，需通過方法學驗證（如專屬性、精密度）
注：相對強度可能隨晶體大小和形狀而變。
差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry, DSC）
????? 檢測原理：測量樣品在加熱/冷卻過程中的熱量變化，不同晶型因熔融、相變等熱行為差異顯示特征吸/放熱峰。
????? 設(shè)備儀器：差示掃描量熱儀（如TA Instruments Q系列）。
????? 檢測方法：
????? 定性分析：通過熔融峰溫度、峰形及峰面積差異判斷晶型。
????? 定量分析：基于峰面積與晶型含量的線性關(guān)系，需校準標準樣品。
????? 標準依據(jù)：需符合USP通則〈891〉或EP 2.2.34，確保測試條件（如升溫速率）標準化。
熱臺顯微鏡（Hot Stage Microscopy, HSM）
????? 檢測原理：實時觀察樣品在加熱過程中的形態(tài)變化（如熔融、轉(zhuǎn)晶），結(jié)合偏光效應判斷晶型。
????? 設(shè)備儀器：熱臺偏光顯微鏡（如林克THMS600）。
????? 檢測方法：
????? 記錄不同溫度下的晶體形態(tài)、雙折射現(xiàn)象及相變過程。
????? 與DSC聯(lián)用提高分析準確性。
????? 標準依據(jù)：需根據(jù)《藥品晶型研究指導原則》制定加熱程序及觀察標準
紅外光譜法（Infrared Spectroscopy, IR）
????? 檢測原理：不同晶型分子振動模式不同，導致紅外吸收峰位置、強度及峰形差異。
????? 設(shè)備儀器：傅里葉變換紅外光譜儀（如賽默飛Nicolet系列）。
????? 檢測方法：
????? 使用衰減全反射（ATR）技術(shù)避免制樣轉(zhuǎn)晶風險。
????? 通過特征峰（如C=O、N-H伸縮振動）區(qū)分晶型，需與已知晶型光譜庫比對59。
????? 標準依據(jù)：需滿足藥典對紅外光譜鑒別的專屬性要求，如USP 〈197〉
固態(tài)核磁共振波譜法（Solid-State NMR, ssNMR）
????? 檢測原理：通過原子核的化學位移差異反映晶型分子間相互作用及構(gòu)象差異。
????? 設(shè)備儀器：高分辨率固態(tài)核磁共振儀（如布魯克AVANCE系列）。
????? 檢測方法：
????? 分析碳骨架（13C NMR）或氫鍵網(wǎng)絡（1H NMR）特征。
????? 適用于共晶物及無定形態(tài)的鑒別。
????? 標準依據(jù)：需驗證譜圖分辨率及定量限，符合USP 〈761〉
拉曼光譜法（Raman Spectroscopy）
????? 檢測原理：基于分子振動引起的拉曼散射光譜差異，尤其適用于水敏感樣品。
????? 設(shè)備儀器：激光拉曼光譜儀（如雷尼紹inVia系列）。
????? 檢測方法：
????? 直接檢測固體樣品，避免研磨導致的晶型轉(zhuǎn)變。
????? 結(jié)合化學計量學（如PCA）進行多晶型分類。
????? 標準依據(jù)：需驗證光譜分辨率及重復性，符合ICH Q2(R1)
3.優(yōu)缺點比較
標準依據(jù)總結(jié)
藥典規(guī)范：中國藥典、USP、EP等對晶型檢測的專屬性、精密度及定量限提出明確要求。
指導原則：如《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導原則》強調(diào)需結(jié)合多種技術(shù)綜合判斷晶型，并建立穩(wěn)定性評價體系。
要求：ICH Q6A規(guī)定需通過多批次樣品檢測驗證晶型一致性
4.案例分析
達格列凈片中達格列凈的含量不超過5%，通過X射線粉末衍射（XRD），原料藥衍射峰受輔料影響嚴重，特征峰不明顯。不能準確鑒別出制劑中含量低的原料藥特征峰。
通過拉曼光譜法（Raman）掃描原輔料，而后隨機選取光學圖像清晰的區(qū)域進行拉曼成像分析，得到制劑的拉曼成像結(jié)果。選擇原輔料的拉曼光譜庫，使用軟件對拉曼成像結(jié)果進行多組分分析，得到制劑的多組分分析結(jié)果。
對制劑中原料藥達格列凈的晶型分析，提取多組分分析結(jié)果中匹配為原料藥的組分的拉曼光譜圖，即得到制劑中原料藥的拉曼光譜圖，通過比較原料藥和制劑中原料藥的拉曼光譜來分析判斷制劑中原料藥的晶型和原料藥的晶型是否一致，圖中標紅的為達格列凈原料藥。
提取達格列凈片拉曼成像結(jié)果中API的拉曼光譜，將其與達格列凈的拉曼光譜進行對比，如圖，參比制劑中API與達格列凈的拉曼光譜特征峰一致，自制制劑中API與參比制劑中API的拉曼光譜特征峰一致。
5.結(jié)語
不同晶型檢測方法各有優(yōu)勢和局限性，實際應用中常根據(jù)研究需求和樣品特性選擇合適的方法，或結(jié)合多種方法進行綜合分析。
