2025-05
隨著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步和藥品全生命周期管理理念的推行，已上市化學(xué)藥品的變更已成為制藥企業(yè)適應(yīng)市場需求、優(yōu)化生產(chǎn)工藝、保障藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。本文將從變更類型、法規(guī)要求、實(shí)施路徑及案例分析等方面，系統(tǒng)探討藥品上市后變更的科學(xué)管理策略。
一、藥品變更的動因與分類
- 變更動因
u? 技術(shù)進(jìn)步：新型分析技術(shù)或生產(chǎn)工藝的應(yīng)用
u? 質(zhì)量提升：原料藥雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)升級
u? 成本優(yōu)化：生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移或設(shè)備替換
u? 法規(guī)調(diào)整：順應(yīng)新版藥典或ICH指南要求
- 變更分類（以藥品注冊管理辦法為依據(jù)）[1]
變更的分類是基于風(fēng)險進(jìn)行變更分類，一般不基于研究結(jié)果。
u? 重大變更（Major Change）：持有人應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請方式申報，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施
例：關(guān)鍵質(zhì)量屬性的改變、無菌工藝變更
u? 中等變更（Moderate Change）：在變更實(shí)施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案
例：輔料供應(yīng)商變更、非關(guān)鍵工藝參數(shù)調(diào)整
u? 微小變更（Minor Change）：持有人應(yīng)當(dāng)在年度報告中報告
例：包裝材料顏色調(diào)整、次要分析方法更新
二、變更管理的法規(guī)框架
u 2021.01.13 NMPA《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告（2021年 第8號）--------明確備案制與審批制雙軌管理
u 2017.08.29 NMPA關(guān)于發(fā)布已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2017年第140號）
u 2021.02.10 CDE已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
u 2022.06.13 CDE 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答
u 2024.06.13 CDE 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原料藥變更的問答
u 2015.02.05 CDE 《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
三、變更實(shí)施的一般思路（以QbD理念為核心）
步驟1：識別變更對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的影響
步驟2：通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計驗(yàn)證變更可行性
步驟3：制定風(fēng)險管理計劃
四、變更分類及研究內(nèi)容
1.???? 變更制劑所用的原料藥[2]~[5]
變更分類 |
中等變更（一） |
中等變更（二） |
重大變更 |
分類依據(jù) |
（1）變更前后原料藥的質(zhì)量保持一致 |
（1）變更前后原料藥的質(zhì)量不一致 （2）制劑的質(zhì)量保持一致 |
（1）當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量不一致（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等） |
研究內(nèi)容 |
（1）對變更前后1-3批原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （2）對變更前后1-3批制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （3）對變更后1-3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （4）1批制劑，不少于3個月的穩(wěn)定性，與變更前對比 |
（1）對變更前后1-3批原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （2）對變更前后制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （3）對變更后3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （4）3批制劑，不少于3-6個月的穩(wěn)定性，與變更前對比 |
（1）對變更前后原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （2）對變更前后制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，質(zhì)量應(yīng)一致 （3）對變更后3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （4）3批制劑，不少于3-6個月的穩(wěn)定性，與變更前對比 （5）必要時進(jìn)行生物等效性研究（如變更前后制劑的溶出曲線、可能影響生物利用度的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等不一致） |
?
2.???? 變更制劑處方中的輔料[6]
變更制劑處方中的輔料包括變更輔料種類、用量、供應(yīng)商、技術(shù)等級等。一般來說，輔料種類的變更屬于重大變更，著色劑、矯味劑的變更除外。普通口服固體制劑變更包衣材料的配方，如已在其他藥品中批準(zhǔn)使用且不影響制劑的溶出行為、質(zhì)量和穩(wěn)定性，屬于微小變更。
處方中各輔料用量的變化應(yīng)以原批準(zhǔn)的處方（如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、BE批）作為比較目標(biāo)，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標(biāo)。
變更納入登記管理的輔料，如變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)為I，按照重大變更管理。[7]~[8]
詳細(xì)的變更分類可參考2021年發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
微小變更 |
中等變更 |
重大變更 |
|
（1）對變更后制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究 （2）對變更后1批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （3）對變更后1批制劑穩(wěn)定性考察 |
（1）對變更后制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究 （2）對變更后1~3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （3）提供1批制劑批生產(chǎn)記錄 （4）對變更后1批制劑穩(wěn)定性考察，至少3個月的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù) （5）非無菌半固體制劑如變更防腐劑，應(yīng)進(jìn)行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗(yàn)。 |
（1）對變更后制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究 （2）對變更后3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （3）提供1批制劑批生產(chǎn)記錄 （4）對變更后3批制劑穩(wěn)定性考察，3~6個月的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù) （5）非無菌半固體制劑如變更防腐劑，應(yīng)進(jìn)行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗(yàn)。 （6）一般需要考慮進(jìn)行生物等效性研究 |
3.???? 變更包裝材料和容器[7]~[9]
變更分類 |
微小變更 |
中等變更 |
重大變更 |
分類依據(jù) |
（1）變更原料藥及單劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每袋的克數(shù)，每板膠囊的粒數(shù)，每盒注射劑的支數(shù)，等。 （2）變更指導(dǎo)原則中未規(guī)定的原料藥、非無菌固體制劑包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型的變更。 （3）變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。 （4）變更指導(dǎo)原則中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和或形狀的變更。 |
（1）變更多劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每瓶的片數(shù)，每支的克數(shù)，每瓶的毫升數(shù)，等。 （2）變更液體半固體制劑吸入制劑、注射劑、眼用制劑除外）、無菌和或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型。如，口服液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶，等。 （3）變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型的下列情形：如，泡罩包裝、瓶裝、袋裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更為鋁塑泡罩，等。 （4）變更注射劑的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和或形狀。 |
（1）變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型。如，三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋，聚丙烯輸液瓶變更為直立式聚丙烯輸液袋，鈉鈣玻璃輸液瓶變更為五層共擠輸液袋。 （2）變更吸入制劑定量給藥裝置的供應(yīng)商、尺寸和或形狀。 （3）去除對藥品提供額外保護(hù)的次級包裝（如，高阻隔性外袋）。 （4）變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險度提高的新用途的包裝材料和容器。 （5）變更納入登記管理的 包裝材料和容器，變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。 |
研究內(nèi)容 |
（1）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究。 （2）對變更后1批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （3）首批制劑穩(wěn)定性，年報 |
（1）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進(jìn)行包材的等同性/可替代性研究。 （2）酌情進(jìn)行包材相容性研究。對于密封件的變更還應(yīng)開展包裝密封性研究。 （3）進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證。對于無菌產(chǎn)品，必要的進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。 （4）對變更后1-3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn) （5）1批制劑，至少3個月的穩(wěn)定性，與變更前對比，酌情進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。 |
（1）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進(jìn)行包材的等同性/可替代性研究。 （2）酌情進(jìn)行包材相容性研究。對于思封件的變更還應(yīng)開展包裝密封性研究。對于定量給藥裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究，證明變更后給藥劑量準(zhǔn)確性不低于變更前。 （3）進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證，對于無菌產(chǎn)品，必要時進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。 （4）對變更后3批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。 （5）3批制劑，3~6個月的穩(wěn)定性，與變更前對比，左傾進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。 |
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五、審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題[10]
- 規(guī)范性問題
（1） 試驗(yàn)用樣品、對照品
?? 樣品規(guī)模不夠或批次不足---應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的變更分類制定研究批次數(shù)
?? 對照品和樣品有關(guān)信息術(shù)提供---應(yīng)提供對照品及試驗(yàn)用樣品的批號、來源、包裝材料等相關(guān)信息
（2） 穩(wěn)定性試驗(yàn)
?? 考察條件不明確---應(yīng)明確所用儀器設(shè)備、溫濕度、包裝情況等并前后描述一致
?? 實(shí)驗(yàn)操作不規(guī)范---如取樣時間點(diǎn)應(yīng)有明確規(guī)定，不應(yīng)與設(shè)定時間相差較遠(yuǎn)
（3） 實(shí)驗(yàn)圖譜
?? 整理次序混亂
?? 打印不規(guī)范---缺少關(guān)鍵信息或可追溯信息
（4） 變更研究總結(jié)報告
?? 總結(jié)報告未提供或提供的信息不全
?? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述模糊
?? 缺少對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價
小結(jié)：對于規(guī)范性問題，申請人可以通過不斷學(xué)習(xí)并嚴(yán)格要求，可以規(guī)避該問題的發(fā)生。
- 技術(shù)性問題
（1） 穩(wěn)定性研究技術(shù)性問題[3]：
1)? 穩(wěn)定性考察項(xiàng)目設(shè)置不合理
申報資料常出現(xiàn)的問題是忽視產(chǎn)品特點(diǎn),設(shè)置的考察項(xiàng)目缺乏針對性,有的僅考察含量一項(xiàng),缺少對可能降解產(chǎn)物的考察。
例：某可能產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體的原料藥僅以比旋度進(jìn)行粗略考察而未考察光學(xué)異構(gòu)體的含量變化,易吸濕的藥物未設(shè)置水分或干燥失重檢查,葡萄糖注射液未檢查5-羥甲基糠醛等。而這些未進(jìn)行考察的項(xiàng)目卻與藥品的穩(wěn)定性密切相關(guān)。
2)? 考察時間不夠
延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗(yàn)已完成的時間。
例：申請延長有效期至36個月,而長期穩(wěn)定性試驗(yàn)只考察了24個月,不符合要求。
3)? 未考慮裝量對穩(wěn)定性的影響有多個裝量規(guī)格的液體制劑品種
例：一個口服溶液,10 ml和100 ml同時申請延長有效期,穩(wěn)定性試驗(yàn)只做了10 ml的,那么100 ml裝量規(guī)格樣品的穩(wěn)定性就缺乏數(shù)據(jù)支持。
（2） 生產(chǎn)場地變更技術(shù)性問題：
生產(chǎn)場地變更通常會引發(fā)關(guān)聯(lián)變更,申請人應(yīng)結(jié)合品種的風(fēng)險程度,開展相應(yīng)研究驗(yàn)證工作,涉及生產(chǎn)工藝、設(shè)備對比分析、工藝研究/驗(yàn)證、質(zhì)量對比、穩(wěn)定性試驗(yàn)方面均是重點(diǎn)審查內(nèi)容。
例：某葡萄糖(C6H12O6·H2O)終端滅菌注射液【規(guī)格A %(2mL、5mL、10mL)、B%(2mL、5mL、10mL)】,包裝材料為鈉鈣玻璃瓶,申請變更備案內(nèi)容為“在同一生產(chǎn)地址內(nèi)新建一條注射劑的生產(chǎn)線；變更滅菌生產(chǎn)工藝；變更滅菌裝載方式”
申請人僅對該葡萄糖注射液品種A%濃度3個裝量規(guī)格注射劑樣品進(jìn)行連續(xù)3批的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,未對B%濃度進(jìn)行工藝驗(yàn)證;滅菌工藝驗(yàn)證方面未進(jìn)行B%濃度3個不同裝量規(guī)格的滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn);質(zhì)量對比、穩(wěn)定性研究方面未對B%濃度進(jìn)行變更前后質(zhì)量對比研究、穩(wěn)定性研究。[11]
（3） 變更包裝材料
包裝材料和容器是藥品的組成部分,包裝材料和容器變更可能對藥品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜、含量、穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響,其風(fēng)險取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包和制劑的相互作用。
例：某諾氟沙星(C16H18FN3O3)注射液,備案內(nèi)容“包材由鈉鈣玻璃瓶變更為中硼硅玻璃注射液。新增本品包裝材料溴化丁基膠塞的供應(yīng)商A和B。
中硼硅玻璃瓶的質(zhì)量優(yōu)于鈉鈣玻璃瓶,鼓勵申請人依據(jù)藥液本身的理化性能,在藥包材相容性研究中,選擇保護(hù)性能更優(yōu)的包材,提升藥品研發(fā)的質(zhì)量和水平。相容性研究,配方/添加劑信息、提取試驗(yàn)(目標(biāo)浸出物),方法學(xué)驗(yàn)證、遷移試驗(yàn)(加速、長期,放置方式,浸出物含量,侵蝕脫片情況)、浸出物安全性評價；玻璃包材的模擬實(shí)驗(yàn)/加速脫片試驗(yàn)。[11]
- 真實(shí)性問題
一圖多用、篡改圖譜、偽造原始記錄等。
六、參考文獻(xiàn)?
[1]廣東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則的通知[J].廣東省人民政府公報，2023，(21)：22-28.
[2] CDE《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原料藥變更的問答2024
[3] CDE《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015
[4]陳家潤，曾祥衛(wèi)，沈小莉，等.對已上市化學(xué)藥品變更制劑所用原料藥供應(yīng)商技術(shù)要求的探討[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報，2022，38(06)：31-34.
[5]王淑華，楊文智，許真玉.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原料藥生產(chǎn)工藝變更的解讀[J].中國食品藥品監(jiān)管，2022，(08)：43-45.
[6]王淑華，許真玉.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》制劑處方中輔料變更的解讀[J].中國食品藥品監(jiān)管，2022，(08)：38-42.?
[7] NMPA《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的公告（2021年 第8號）
[8] CDE《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年第15號）
[9]王淑華,陸驍駿,陳愛萍,等.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》制劑生產(chǎn)工藝、批量及包材變更的解讀[J].中國食品藥品監(jiān)管,2022,(08):46-51.
[10]周衛(wèi)軍，吳生齊，張建浩.廣東省藥品注冊補(bǔ)充申請技術(shù)審評問題淺析[J].中國藥師，2011，14(05)：725-727.
[11]閆李麗，周衛(wèi)軍，陳佩毅，等.廣東省已上市化學(xué)藥品備案審查情況及案例分析[J].廣東化工，2022，49(24)：88-89+96.
